Η ινδόλη, ένα μόριο που αποτελείται από έξι μελικό δακτύλιο βενζολίου συντηγμένο σε ένα πενταμελές δακτύλιο που περιέχει άζωτο, σχηματίζει τη δομή του πυρήνα πολλών βιολογικά δραστικών ενώσεων. Τα παράγωγα ινδόλης, όπου τα άτομα υδρογόνου αντικαθίστανται από διάφορες χημικές ομάδες, παράγονται φυσικά από φυτά, μύκητες και ακόμη και από το ανθρώπινο σώμα.
Λόγω των ιδιοτήτων τους, οι ινδοί έχουν αποκτήσει προσοχή ως σπονδυλική στήλη για τη σύνθεση μιας ευρείας ποικιλίας φαρμάκων. Από το 2015, η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ενέκρινε 14 φάρμακα ινδόλης για τη θεραπεία των συνθηκών, όπως οι ημικρανίες, οι λοιμώξεις και η υπέρταση. Οι χημικοί έχουν αναπτύξει πολλές στρατηγικές για να προσκολλήσουν διαφορετικές χημικές ομάδες με ινδόλες. Ορισμένες προσεγγίσεις εισάγουν νέες ομάδες απευθείας στο δακτύλιο, ενώ άλλες περιλαμβάνουν προσωρινές διαρθρωτικές αλλαγές μέσω ενδιάμεσων. Ωστόσο, η τροποποίηση συγκεκριμένων θέσεων στον δακτύλιο ινδόλης, όπως ο άνθρακας C5, παραμένει μια πρόκληση λόγω της χαμηλής αντιδραστικότητάς του.
Σε μια πρόσφατη μελέτη, οι ερευνητές του Πανεπιστημίου Chiba της Ιαπωνίας ανέφεραν μια μέθοδο για την επιλεκτική προσάρτηση μιας ομάδας αλκυλίου στη θέση C5 της ινδόλης χρησιμοποιώντας έναν σχετικά φθηνό καταλύτη με βάση το χαλκό, το οποίο παρήγαγε το επιθυμητό προϊόν σε αποδόσεις έως και 91%. Αυτή η μέθοδος προσφέρει μια πιο προσιτή και κλιμακωτή προσέγγιση για την τροποποίηση των ινδολών, η οποία θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα πολύτιμη στην ανάπτυξη φαρμάκων.
Η μελέτη, με επικεφαλής τον αναπληρωτή καθηγητή Shingo Harada, συμπεριλάμβανε τον κ. Tomohiro Isono, B.Pharm., Την κ. Mai Yanagawa, τον M.Pharm., Και τον καθηγητή Tetsuhiro Nemoto από την Μεταπτυχιακή Σχολή Φαρμακευτικών Επιστημών στο Πανεπιστήμιο Chiba και δημοσιεύθηκε ηλεκτρονικά στο περιοδικό Χημική επιστήμη.
“Αναπτύξαμε μια άμεση, εκλεκτική αντίδραση λειτουργικοποίησης C5-H των ινδολών κάτω από την κατάλυση του χαλκού.
Η αντίδραση χρησιμοποιεί καρβένια, ιδιαίτερα αντιδραστικά είδη άνθρακα που μπορούν να σχηματίσουν νέους δεσμούς άνθρακα άνθρακα. Σε προηγούμενη μελέτη, η ομάδα χρησιμοποίησε καρβένια με βάση το ρόδιο για να προσαρτήσει ομάδες στη θέση C4 της ινδόλης, καθοδηγούμενη από ακόρεστες ομάδες Enone που τοποθετήθηκαν στη θέση 3. Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποίησαν μια παρόμοια στρατηγική, αλλά άλλαξαν τις συνθήκες αντίδρασης για να στοχεύσουν τη θέση C5.
Δοκίμασαν την αντίδραση χρησιμοποιώντας μια ένωση μοντέλου, Ν-βενζυλ ινδόλη με μια ομάδα Enone, μαζί με τα α-διαζομαλονικά διμεθυλίου ως πηγή καρβενίου και διαφορετικούς συνδυασμούς των αλάτων του ερυθρού, του χαλκού και του αργύρου ως καταλύτες. Αρχικά, το επιθυμητό προϊόν που λειτουργούσε το C5 σχηματίζεται μόνο σε μικρές ποσότητες, με αποδόσεις έως και 18%. Ωστόσο, όταν χρησιμοποίησαν συνδυασμό άλατος χαλκού και αργύρου (Cu (OAC)2· Η2O και agsbf6), η απόδοση αυξήθηκε στο 62%. Κατά τη διεξαγωγή περαιτέρω βελτιστοποιήσεων, όπως η ρύθμιση του όγκου του διαλύτη και η αύξηση της συγκέντρωσης, βελτίωσαν την απόδοση στο 77%.
Η αντίδραση αποδείχθηκε εξαιρετικά ευπροσάρμοστη, δουλεύοντας με ένα ευρύ φάσμα ινδολών. Όταν η ομάδα Enone αντικαταστάθηκε στην 3η θέση με ομάδα βενζοϋλίου, η απόδοση αυξήθηκε στο 91%. Οι επιτυχημένες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν επίσης με ινδόλες που φέρουν άλλους υποκαταστάτες, όπως οι ομάδες μεθοξυβενζυλίου, αλλυλ και φαινυλίου, ανοίγοντας την πόρτα στη σύνθεση δομικά διαφορετικών μορίων.
Για να αποκαλύψει τον μηχανισμό αντίδρασης, η ομάδα πραγματοποίησε κβαντικούς χημικούς υπολογισμούς, γεγονός που υποδηλώνει ότι το καρβένιο δεν αντιδρά απευθείας στο C5. Αντ ‘αυτού, σχηματίζει πρώτα έναν δεσμό στη θέση C4, δημιουργώντας ένα τεντωμένο τριμερές δακτύλιο. Αυτό το ενδιάμεσο στη συνέχεια αναδιατάσσεται, μετατοπίζοντας το νέο δεσμό στη θέση C5. Ο καταλύτης του χαλκού διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην επίτευξη αυτής της οδού σταθεροποιώντας το ενδιάμεσο και μειώνοντας το ενεργειακό φράγμα για την αναδιάταξη.
Αυτή η στρατηγική καταλυόμενη με χαλκό προσφέρει μια αξιόπιστη και οικονομικά αποδοτική προσέγγιση για την τροποποίηση των ινδολών στη θέση C5, παράγοντας ενώσεις που μοιάζουν πολύ με βιολογικά ενεργούς παράγοντες με βάση την ινδόλη. Ο Δρ Harada υπογραμμίζει τις δυνατότητες της μεθόδου για την ανακάλυψη φαρμάκων, δηλώνοντας: “Ενώ μπορεί να μην προκαλέσει σημαντική μετατόπιση αμέσως, θα μπορούσε να προωθήσει σταθερή πρόοδο στην ανακάλυψη φαρμάκων, οδηγώντας σε ένα μικρό αλλά ευεργετικό μακροπρόθεσμο αντίκτυπο”.
Η ομάδα συνεχίζει την έρευνά της, διερευνώντας άλλες αντιδράσεις μετάλλων-καρβενίου για να αναπτύξουν πιο επιλεκτικές και αποτελεσματικές στρατηγικές για την κατασκευή μορίων με βάση την ινδόλη που μπορεί να συμβάλλουν στη θεραπεία συγκεκριμένων ασθενειών.
